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摘要

背景:腸道菌群參與了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展,一些致病菌如膿桿菌可以促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤為致病菌提供生存環(huán)境,形成病原體-腫瘤共生關(guān)系。破壞這種共生關(guān)系可能是腫瘤治療的新靶點。

方法:作者設(shè)計合成了一種蛋白質(zhì)支撐的銅單原子催化劑BSA-Cu SAN,模擬天然酶的結(jié)構(gòu)。該催化劑可以催化過氧化氫生成活性氧(ROS),同時消耗谷胱甘肽(GSH)。

結(jié)果:BSA-Cu SAN可以有效殺死腫瘤內(nèi)的膿桿菌,切斷病原體-腫瘤共生關(guān)系;并可通過腎臟排出避免長期毒性。BSA-Cu SAN可以降低膿桿菌誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬水平,減弱其ROS耐受性,從而促進腫瘤細(xì)胞凋亡。動物實驗證實BSA-Cu SAN可以抑制腫瘤生長。

結(jié)論:破壞病原體-腫瘤共生關(guān)系可作為腫瘤治療新策略。蛋白質(zhì)支撐的銅單原子催化劑為單原子催化劑的設(shè)計和臨床轉(zhuǎn)化提供新思路。

圖文導(dǎo)讀

本文章探討了毀滅腫瘤-病原體共生體的策略來抑制腫瘤。主要內(nèi)容如下:

1. 腸道菌群對結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用,一些致病菌如膿桿菌(F. nucleatum)可以促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境為這些致病菌提供了良好的生存環(huán)境,形成了病原體-腫瘤共生關(guān)系。

2. 作者設(shè)計了一種蛋白支撐的銅單原子催化劑(BSA-Cu SAN),具有過氧化物酶樣活性,可以催化H2O2生成ROS,同時消耗GSH。

3. BSA-Cu SAN可以有效地殺死F. nucleatum,切斷病原體-腫瘤共生關(guān)系。F. nucleatum引起的腫瘤細(xì)胞自噬水平升高和ROS耐受性也會減弱,從而促進腫瘤細(xì)胞凋亡。

4. 在體內(nèi)實驗中,BSA-Cu SAN可以通過腎臟排出,避免了長期系統(tǒng)毒性的擔(dān)憂,抑制了腫瘤生長。

5. 本研究證明了毀滅腫瘤-病原體共生體是一種可行的腫瘤治療策略,為進一步開發(fā)這方面的療法和藥物奠定了基礎(chǔ)。蛋白支撐的銅單原子催化劑也為單原子催化劑的臨床轉(zhuǎn)化提供了新思路。

圖一：BSA-Cu SAN的形成和表征。 BSA-Cu SAN的合成及其破壞病原體-腫瘤共生體用于抗腫瘤治療的功能示意圖。

圖二：BSA-Cu SAN的原子結(jié)構(gòu)表征

圖三：BSA-Cu SAN的酶樣活性和GSH消耗性能

圖四：體外干預(yù) F. nucleatum 誘導(dǎo)的腫瘤增殖與 BSA-Cu SAN 在 HCT116 細(xì)胞上。在不同時間與含有116μg/mL銅的BSA-Cu-FITC孵育的HCT45細(xì)胞的CLSM圖像。

本文亮點

提出了“毀滅腫瘤-病原體共生體”的治療策略,這一策略充分認(rèn)識到腫瘤與致病菌之間的互利共生關(guān)系,利用消滅腫瘤內(nèi)致病菌來切斷這種關(guān)系,阻斷致病菌促進腫瘤發(fā)展的途徑,這是目前腫瘤治療研究的一個新方向。設(shè)計合成了蛋白質(zhì)支撐的銅單原子催化劑BSA-Cu SAN,這是首個以蛋白質(zhì)為載體的金屬單原子催化劑,模擬了天然酶的結(jié)構(gòu),即以蛋白質(zhì)為基質(zhì),金屬原子為活性中心。這為單原子催化劑的設(shè)計提供了新的思路。BSA-Cu SAN能夠通過催化H2O2生成ROS殺死腫瘤內(nèi)致病菌,且能通過腎臟排出而避免長期毒性,這為單原子催化劑的臨床轉(zhuǎn)化提供了可行性驗證。

實驗證明BSA-Cu SAN能減弱腫瘤細(xì)胞的自噬水平和ROS耐受性,這可能是通過消滅腫瘤內(nèi)致病菌實現(xiàn)的,說明可通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生理狀態(tài)來增強治療效果。在動物模型中驗證了毀滅腫瘤-病原體共生體策略的有效性,為這一策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了支持。全面系統(tǒng)地研究了BSA-Cu SAN的毒性、生物安全性、體內(nèi)代謝和排泄過程,為其進一步的研發(fā)和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。