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通過抗原交叉呈遞激活CD8+T細胞在消除腫瘤方面非常有效。盡管該功能傳統上歸因于樹突狀細胞，但腫瘤相關巨噬細胞（TAM）也可以交叉呈遞抗原。同時，TAM也是最豐富的腫瘤浸潤白細胞。TAM主要為抗炎的M2表型，其過表達促進血管生成的生長因子（例如，血管內皮生長因子A），促進轉移的蛋白酶（例如，基質金屬蛋白酶）和抑制性分子（例如，ARG1, IL-10和PDL1）來抑制適應性免疫反應。消耗TAM可以抑制腫瘤生長和轉移，且高TAM豐度與許多癌癥類型的患者生存率息息相關。這表明M2樣TAM可能將成為抗腫瘤治療開發方面極具潛力的研究靶點。然而，由于TAM調節其交叉呈遞抗原能力的機制尚不完全清楚，導致TAM尚未被用于激活CD8+T細胞。

近日，Nature Nanotechnology報道了TAM在其溶酶體中含有過度活躍的半胱氨酸蛋白酶，阻礙了抗原交叉呈遞，從而阻止了CD8+T細胞活化。在此基礎上，作者開發了一種靶向小鼠TAM溶酶體的DNA納米裝置（E64-DNA）。E64-DNA能夠特異性抑制TAM溶酶體內的半胱氨酸蛋白酶群體，通過提高其交叉呈遞抗原的能力激活CD8+T細胞來抑制腫瘤生長。此外，當與環磷酰胺組合時，E64-DNA在三陰性乳腺癌模型中展現出持續消退腫瘤的能力。該DNA納米器件可以以細胞器水平的精確度為目標，重編程巨噬細胞，并在體內實現免疫調節。與遞送阿霉素、siRNA或凝血酶等治療藥物的DNA納米結構不同，這些藥物會導致靶細胞死亡，而本文報道的方法不會消除靶細胞。取而代之的是對細胞器重新編程，賦予它一種新的、有益于治療的特性。

該治療途徑的具體機制為，E64-DNA通過受體介導的內吞作用優先定位于TAM，并運輸到溶酶體。通過抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，E64-DNA改善了TAM中的抗原交叉提呈，從而激活CD8+T細胞以對抗腫瘤的發生。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41565-021-00988-z

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