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皮膚再生組織工程的一個(gè)主要目標(biāo)是允許屏障功能的快速恢復(fù)，同時(shí)提高組織抗張強(qiáng)度和組織功能。但是，傷口趨向于以犧牲復(fù)合組織功能為代價(jià)來(lái)恢復(fù)屏障以維持生存。

近期，加州大學(xué)洛杉磯分校的Tatiana Segura和Philip Scumpia團(tuán)隊(duì)在Nature Materials上發(fā)表了題為“Activating an adaptive immune response from a hydrogel scaffold imparts regenerative wound healing”的研究論文，提出了一種通過(guò)轉(zhuǎn)變交聯(lián)多肽的手性來(lái)減緩微孔顆粒水凝膠支架（MAP）降解和提高組織生長(zhǎng)再生能力的策略。將交聯(lián)劑從L-氨基酸轉(zhuǎn)變成D-氨基酸后，MAP水凝膠（D-MAP）展現(xiàn)出了更加緩慢體外酶降解行為，而體內(nèi)降解現(xiàn)象則相反。進(jìn)一步研究表明，D-MAP在體內(nèi)能夠引發(fā)針對(duì)D-多肽的抗原特異性免疫，提高了組織抗張能力和皮膚再生能力。

在不添加干細(xì)胞、生長(zhǎng)因子或佐劑的情況下，D-對(duì)映體肽產(chǎn)生適應(yīng)性免疫反應(yīng)，MAP適應(yīng)性的加入，增強(qiáng)了II型先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)皮膚再生和毛發(fā)新生，并提高了拉伸強(qiáng)度（圖1）。

圖1 D-MAP通過(guò)免疫反應(yīng)促進(jìn)再生策略

首先，研究人員證明了D-手性多肽交聯(lián)劑削弱了MAP體外降解速率，反而促進(jìn)體外降解。保持初始材料特性（例如，疏水性，篩孔大小和電荷），使用對(duì)映體肽(D-肽和L-肽)來(lái)改變降解速率。微流體技術(shù)產(chǎn)生了微球顆粒，并保證 L-MAP，D-MAP的強(qiáng)度一致（圖2a）。在體外，使用膠原酶降解L-MAP成分在幾分鐘內(nèi)完全降解，D-MAP則降解慢（圖2b）；而D-MAP在體內(nèi)降解較L-MAP反而更慢（圖2c~f）。

圖2 D-MAP水凝膠在SKH1無(wú)毛小鼠傷口中降解增強(qiáng)

接著，證明了 D-MAP水凝膠促進(jìn)組織再生和毛囊新生。假性手術(shù)與L-MAP處理的小鼠組織學(xué)檢查顯示出典型的疤痕組織，表皮平，真皮層薄，膠原蛋白束水平，垂直血管和缺乏毛囊和皮脂腺（圖2c~d,g–i）；D-MAP處理或1：1-L/D-MAP處理過(guò)的組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示具有新生組織，表皮表現(xiàn)出生理性起伏，并且觀察到許多未成熟的毛囊跨越愈合的全層損傷區(qū)域；另外，拉伸測(cè)試數(shù)據(jù)表明D-MAP處理的小鼠表皮抗拉強(qiáng)度顯著提升。

接下來(lái)，假性手術(shù)及D-MAP處理的傷口組織進(jìn)行蘇木精和曙紅（H＆E）以及Masson三色染色（圖3a~f）對(duì)比，D-MAP處理傷口中形成了許多新的毛囊（圖3b,d,f），表明D-MAP可以激活毛囊新生。

圖3 D-MAP水凝膠誘導(dǎo)B6小鼠全層皮膚創(chuàng)面毛囊新生

最后，證明了D-MAP是通過(guò)刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)組織再生的原理。體內(nèi)模型（圖4a~b）及免疫相關(guān)的骨髓細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)果（圖4e~l）均顯示D-多肽的抗原特異性免疫，促使免疫細(xì)胞在D-MAP中的聚集，引發(fā)強(qiáng)效免疫反應(yīng)的同時(shí)還能促進(jìn)D-MAP的降解。重要的是，MAP水凝膠支架可以通過(guò)適應(yīng)性免疫激活再生毛囊結(jié)構(gòu)，促進(jìn)組織再生。（圖5）

圖4 髓細(xì)胞募集不需要模式識(shí)別受體的肽識(shí)別

圖5 D-MAP通過(guò)適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)抗體反應(yīng)和募集髓樣細(xì)胞

總之，D-MAP水凝膠通過(guò)調(diào)節(jié)特定的組織免疫反應(yīng)，使傷口修復(fù)朝著再生方向發(fā)展而不是生產(chǎn)疤痕組織或異物反應(yīng)。這種通過(guò)生物材料刺激免疫反應(yīng)的策略，可能成為生物材料未來(lái)非常具有潛力的發(fā)展方向。

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